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May 07, 2023

原発性シェーグレン症候群における間質性肺疾患の発症と進行の臨床経過と危険因子

Rapporti scientifici Volume 13,

Scientific Reports volume 13、記事番号: 9189 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

この単一施設の後ろ向き研究は、原発性シェーグレン症候群関連間質性肺疾患 (pSS-ILD) 患者の経過と予後因子を調査することを目的としていました。 2013年から2021年の間に少なくとも2回の高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）スキャンを受けた120人のpSS患者を対象とした。臨床症状、検査データ、HRCT所見、肺機能検査結果が収集された。 2 人の胸部放射線科医が HRCT 所見を検討しました。 ベースライン時に ILD のなかった pSS 患者 (n = 81) では、追跡調査で ILD の発症は見つかりませんでした (中央値、2.8 年)。 pSS-ILD 患者 (n = 39) では、総疾患範囲、粗い網目状組織の範囲、および牽引性気管支拡張症が HRCT で増加しましたが、すりガラス状混濁 (GGO) の程度は追跡調査時に減少しました (中央値、3.2 年)。各 p < 0.001)。 pSS-ILDの進行群(48.7%)では、追跡調査時に粗大網状化の程度と線維症の粗さスコアが増加した(p<0.05)。 CT 上の通常の間質性肺炎パターン (OR、15.237) と追跡期間 (OR、1.403) は、pSS-ILD 患者における疾患進行の独立した危険因子でした。 進行性および非進行性 pSS-ILD の両方で、GGO は減少しましたが、グルココルチコイドおよび/または免疫抑制剤による治療後でも線維症の程度は増加しました。 結論として、pSS-ILD 患者の約半数で進行が起こり、ゆっくりと徐々に悪化しました。 私たちの研究では、現在の抗炎症治療に反応しない進行性 pSS-ILD の明確なグループが特定されました。

原発性シェーグレン症候群 (pSS) は、涙腺および唾液腺の障害を特徴とする慢性全身性炎症疾患です。 肺、神経、腎臓、皮膚、筋骨格系、造血系など、さまざまな腺外の病変が報告されています1。 間質性肺疾患 (ILD) は、pSS 患者で最も頻繁に起こる肺症状であり、ILD は pSS 患者の約 10 ～ 20% で見られます。 高齢、男性、喫煙、抗核抗体陽性、および罹患期間の延長は、pSS関連ILD（pSS-ILD）の発症と関連しています。 間質性肺疾患は、pSS2、3 患者に重大な罹患率と死亡率をもたらす可能性があります。

ILD の発症と経過は、pSS 患者によって異なります。 間質性肺疾患は、pSS の後期の経過で、この疾患の他の症状と同時に現れることも、pSS4 の発症に先立って現れることもあります。 Rocaらは、pSS-ILD患者21人の一連の研究において、 は、以下のように ILD の多様な経過を示しました：改善 (15.8%)、安定化 (47.4%)、または悪化 (36.8%)。 ベースラインから 6 か月後に肺機能検査 (PTF) を繰り返した pSS-ILD 患者 49 人では、患者の 20.4% で進行が見られました6。 これらの研究では、努力肺活量 (FVC) と一酸化炭素の拡散能力 (DLCO) が ILD 悪化の指標として使用されました。 しかし、高解像度コンピュータ断層撮影法 (HRCT) 所見に基づく ILD の変化は調査されていません。

ILD の重症度および進行は、pSS-ILD7 患者の治療法を決定する際に考慮すべき重要な要素です。 連続 PFT は、ILD 患者の疾患進行をモニタリングするためのシンプルで非侵襲的な方法です。 しかし、時間の経過に伴う FVC 測定値の患者内での訪問ごとの変動や、併存疾患や加齢など FVC の結果に影響を与える他の多くの要因により、ILD の進行を評価することが困難になります 8,9。 したがって、臨床医は呼吸器症状の悪化、PFT、胸部画像所見などの総合的な評価に基づいてILDの進行を判断する必要があります。 高解像度コンピュータ断層撮影法は、最も感度の高いイメージング ツールであり、ILD 診断のゴールドスタンダードです。 CT パターンに焦点を当てた以前の研究では、非特異的間質性肺炎 (NSIP) が pSS-ILD10 で最も頻度の高いパターンであり、通常の間質性肺炎 (UIP) パターンが進行と死亡率の決定要因であることが示されました 11。 さらに、HRCT は、病気の範囲と重症度、およびパターン分析に関する定量的な情報を提供できます。 疾患進行の特徴を実証し、pSS-ILD 患者の悪化の危険因子を特定するには、長期にわたる臨床および X 線撮影による追跡調査を伴うさらに大規模な研究が必要です。

したがって、我々は以下のことを目的とした：(1) pSS-ILD 患者の HRCT 所見に基づいて臨床経過および X 線検査経過を調査する。 (2) pSS-ILD と pSS 患者の疾患進行に関連する危険因子を決定します。

この単一施設の後ろ向き観察研究には、2013 年 3 月から 2021 年 2 月までの期間、順春郷大学ソウル病院において、2016 年の米国リウマチ学会/欧州対リウマチ連盟 (ACR/EULAR) 分類基準を満たす 19 歳以上の pSS 患者が登録されました12。対象に含めるには、患者はベースラインとフォローアップで少なくとも 2 回の HRCT スキャンを、少なくとも 6 か月の間隔で受けている必要があります。 続発性SSの患者、または2016年のACR/EULAR分類基準12による除外基準を満たした患者、不完全な臨床データ、または悪性腫瘍または放射線療法の病歴がある患者は除外された。

この研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、順春郷大学ソウル病院の治験審査委員会（IRB）によって承認されました（IRB番号：2020-07-033）。 研究の遡及的な性質と、分析に匿名の臨床データが使用されたため、順春郷大学ソウル病院の治験審査委員会は患者の承認またはインフォームドコンセントの要件を免除した。

すべての患者について以下のデータが収集されました：呼吸器症状、罹患期間、喫煙歴、自己抗体（抗核抗体、抗SSA/Ro、抗SSB/La、およびリウマチ因子）、シルマー検査結果（≤ 5 mm/少なくとも片側で5分間は異常）、全非刺激唾液流量検査、眼染色スコア、焦点スコア、リウマチ学アウトカムメジャーメント（OMERACT）米国スコアリングシステムに基づく唾液腺超音波（SGUS）13、シェーグレン症候群疾患損傷指数(SSDDI)14、FVC、および DLCO (ヘモグロビンについて補正)。 登録された患者では、HRCT 所見に基づいて pSS-ILD の診断が確立されました。 FVC および DLCO データは、pSS-ILD 患者のベースライン (pSS-ILD の最初の診断時) から最新の追跡調査まで得られました。 検査を適切に実施できなかった重度の pSS-ILD 患者の肺機能検査データが欠落していました。 死亡率と死因に関する情報は医療記録の調査から得られました。 pSS-ILD の治療戦略に関するデータも収集されました。 pSS-ILD の治療は、pSS-ILD に対するコンセンサスのあるガイドラインが存在しないため、呼吸器症状、肺活量測定、および画像に基づく臨床判断に従って決定されました。

pSS-ILD の進行は、追跡期間中に以下の状態のいずれかが存在した場合に定義されました：（1）FVC がベースラインから 10% 以上、または DLCO が 15% 以上相対的に低下。 (2) HRCT では FVC が 5 ～ 9% 相対的に低下し、線維化の程度が増加。 (3) FVC が 5 ～ 9% 相対的に低下し、呼吸器症状が悪化する。 (4) HRCT15 における呼吸器症状の悪化と線維化の程度の増加。 したがって、これらの所見のない患者は、非進行性のpSS-ILDを有すると指定された。

合計 120 人の患者が、2 種類の CT スキャナ (Discovery CT750 HD、GE Healthcare、ウィスコンシン州ミルウォーキー、米国、SOMATOM Definition Edge、Siemens Medical Solutions、ドイツ、エアランゲン）。 すべての画像は、肺の基部から胸部入口レベルまで尾頭蓋的に取得されました。 画像取得は、吸気および呼気の仰臥位、および吸気腹臥位で実行されました。 CT検査のために造影剤の静脈内注射を受けた患者はいなかった。 スキャンパラメータは 120 kVp および 90 ～ 170 mA でした。 スパイラル CT スキャン (ビーム幅 10 ～ 20 mm、ビームピッチ 1.375 ～ 1.5) が胸部全体で取得され、スキャン データは 5 mm 間隔で 1.0 mm の切片厚で再構成されました。 CT データはシャープ カーネル アルゴリズムを使用して再構成されました。

11 年と 30 年の経験を持つ 2 名の学会認定胸部放射線科医がコンセンサスに基づいて HRCT 所見を遡及的にレビューしましたが、臨床結果と PFT 結果は知らされていませんでした。 肺野は 5 つのレベルに分けられます。(i) 大血管の起源。 (ii) メインカリーナ。 (iii) 肺静脈合流点。 (iv) 第 3 セクションと第 5 セクションの間の中間。 (v) 右横隔膜のすぐ上16。 次の特徴が検討されました:すりガラス状陰影 (GGO)、網状構造、ハニカム、および牽引性気管支拡張症 (BE)17。 ILD 解析用の高解像度コンピュータ断層撮影変数には、次のものが含まれます。 個々の特徴 (GGO、網状構造、ハニカム) の存在と範囲。 線維化の粗さ。 牽引の重症度 BE; HRCT パターンの診断 (各 HRCT 変数の定義は補足データ S1 に示されています)16,18。 pSS-ILD患者のうち、9人はpSS-ILDの治療前に追加のHRCTスキャンを受けた。 2 人の放射線科医がこれらのスキャンをレビューして、治療後の変化を評価しました。

統計分析は、SPSS (バージョン 22.0; SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国) および GraphPad Prism 8.0.1 Windows を使用して実行されました。 連続変数は平均 (標準偏差) または中央値 (Q1、Q3) として表され、カテゴリ変数は頻度と割合として表されます。 グループ間比較は連続変数に対してスチューデントの t 検定またはマン・ホイットニー U 検定を使用して実行され、カテゴリデータはカイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を使用して比較されました。 ウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して、グループ間の連続変数を比較しました。 FVC、DLCO、およびHRCTスコア（総疾患範囲、GGOの範囲、微細網目および粗大網状構造、線維症の粗さスコア、および牽引BEのスコア）の平均年次変化は、各患者について（最後のスコア - 最初のスコア）として計算されました。 /(スコア間の年数) を計算し、1 年あたりの中央値 (IQR) 変化として要約します19。 pSS 患者における ILD の存在と進行に関する独立した危険因子を特定するために、単変量および多変量ロジスティック回帰分析が実行され、オッズ比 (OR) と 95% 信頼区間 (CI) が計算されました。 多変量解析では、単変量解析の P 値 ≤ 0.1 のパラメータが調整されました。 最終モデルを決定する前に、分散膨張係数 (VIF) を使用して多重共線性診断テストを実行しました。 多重共線性なしは VIFM < 10 として定義されました。統計的有意性は P < 0.05 に設定されました。

合計 39 人の pSS-ILD 患者と、pSS-ILD を持たない 81 人の患者がこの研究に含まれました (補足図 S1)。 pSS-ILDグループでは、13人（33.3％）の患者において、HRCTでのILD診断はpSSの臨床診断よりも早期に発現した（中央値、-1.45[-4.2、-0.63]年）。 残りの pSS-ILD 患者では、pSS の臨床診断後に ILD が発現しました (中央値 0.13 [0, 0.39] 年)。

ILDのない患者は、pSSの臨床診断後中央値0.05（0.01、0.12）年後に最初のHRCTを受けた。 さらに、ベースライン時にILDを有さなかったpSS患者では、中央値2.8(1.1、4.1)年の追跡期間中に新たにILDは観察されなかった。

pSS-ILD患者は年齢が高く、喫煙者である可能性が高く、ベースライン時の抗Ro52抗体レベル、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）、およびSSDDIが高く、DLCOが低かった。 肺以外の外分泌腺および臓器の関与は、ILD を伴う pSS 患者とILD を持たない pSS 患者の間で差はありませんでした (表 1)。 ILDを有するpSS患者では、DLCOはILDを有さない患者よりも有意に低かった(62.8%対82.7%、p<0.01)。

単変量ロジスティック回帰分析では、年齢 (OR、1.087 [95% CI 1.044–1.131])、喫煙 (OR 14.545 [95% CI 1.685–125.558])、LDH (OR、1.018 [95% CI 1.008–1.028])、およびベースライン DLCO (0.911 [95% CI 0.875-0.949]) は、pSS-ILD の有意な予測因子でした。 多変量ロジスティック回帰分析では、LDH (OR、1.012 [95% CI 1.000-1.024]) と DLCO (OR、0.922 [95% CI (0.886-0.961)] が、pSS 患者における ILD の存在の独立した予測因子であることが示されました (オンライン補足)表S1)。

pSS-ILD患者の場合、ベースラインと最後のフォローアップHRCTスキャンの間隔中央値は3.2（1.4、5.0）年でした。 HRCT スコアによると、総疾患範囲、粗大網状構造の範囲、線維症の粗さスコア、および牽引 BE スコアは有意に増加しましたが、GGO の範囲はベースラインと最後の追跡期間の間で有意に減少しました（各 p < 0.001、ウィルコクソンの符号付き順位検定)。 総疾患範囲、GGO の程度、微細網目と粗網目、線維症の粗さスコア、および牽引 BE のスコアの年間変化の中央値は、0.74 (0、2.61)、− 0.43 (− 0.98、− 0.59)、0.04 (− 0.61) でした。 、3.52)、0.45 (0.0、0.76)、0.45 (0.0、0.76)、0.38 (0.0、0.79) %/年。

pSS-ILD患者全体の追跡期間中央値3.1年中、FVC（p＝0.402）またはDLCO（p＝0.905）（Wilcoxon符号順位検定）に有意な変化は見られなかった。 FVCとDLCOの年次変化は、それぞれ-1.17(-3.2-0.89)%/年、0.21(-1.45-1.59)%/年でした。

表 2 は、進行の有無にかかわらず pSS-ILD 患者の臨床的、検査的、および肺機能的特徴を示しています。 進行性pSS-ILDと、年齢、喫煙、SSDDI、臓器障害（唾液腺および涙腺、リンパ節腫脹、脾腫、関節炎、紫斑病、自己免疫性肝炎）、SGUS所見、または治療計画を含む臨床的および検査上の特徴との間に有意な関連性は見出されなかった。 。 自己抗体プロファイルと、ベースラインおよび最後のフォローアップ CT、FVC、および DLCO における RF、IgG、C3、および C4 のレベルは、2 つのグループ間で同等でした。

図 1 は、進行の有無にかかわらず、pSS-ILD における FVC および DLCO の縦方向の変化を示しています。 FVC と DLCO の変化は両グループとも単調ではありませんでした。 進行者では、FVC はベースラインと比較して最後の追跡調査で有意に減少しましたが (p < 0.01、ウィルコクソンの符号付き順位検定)、DLCO では有意な変化は示されませんでした。 反対に、非進行者では、FVC と DLCO に有意な変化は観察されませんでした。

追跡期間中のpSS-ILD患者の肺機能検査の変化。 進行のある pSS-ILD 患者における努力肺活量 (FVC) (A) と一酸化炭素拡散能力 (DLCO) (B)、および進行のない患者における FVC (C) と DLCO (D) のプロットが示されています。

FVC の相対変化は、pSS-ILD の進行者と非進行者でそれぞれ -11.8% と 4.7% (p < 0.001) でしたが、DLCO の変化は 2 つのグループ間で同等でした (表 2)。 PFT の追跡調査では、FVC (-1.91%/年 vs. 0%/年、p < 0.05) および DLCO (0.09%/年 vs 0.81%/年、p = ns) の年次変化も同様のパターンを示しました (オンライン補足表 S2)。

図 2 は、進行性 pSS-ILD と非進行性 pSS-ILD の間の HRCT 所見の変化を示しています。 総疾患範囲は進行者のみで増加しましたが（p < 0.001; Wilcoxon signed-rank test）、GGO は有意に減少し（進行者 p < 0.05; 非進行者 p < 0.001）、粗い網状構造、粗さスコアが増加しました。線維症、および牽引 BE スコア (進行者はそれぞれ p < 0.001、非進行者はそれぞれ p < 0.01) が経時的に両方のグループで見つかりました。

追跡期間中の進行の有無にかかわらず、pSS-ILD 患者の HRCT 変数の変化。 プロットは、全体範囲 (A、B)、スリガラス不透明度 (GGO) (C、D)、細かい網状構造 (E、F)、粗い網状構造 (G、H)、線維症の粗さスコア (I、J) について示されています。 、および牽引性気管支拡張症（BE）のスコア（K、L）。 左のパネルは進行を伴う pSS-ILD 患者を示し、右のパネルは進行のない患者を示します。

表 3 は、進行がある場合とない場合の pSS-ILD 患者の HRCT 特性を示しています。 pSS-ILD患者19名(48.7%)はILDが進行していた。 追跡 CT 間隔の中央値は、非進行グループよりも進行グループの方がわずかに長かった (3.73 年 vs. 2.45 年、p = ns)。 ベースライン HRCT では、UIP パターンは非進行性 pSS-ILD 患者よりも進行性 pSS-ILD 患者で有意に多く見られました (32% vs. 5%、p < 0.05)。 多変量ロジスティック回帰分析により、追跡期間（OR、1.403 [95% CI 1.055-1.868]）およびHRCTのUIPパターン（OR 15.237 [95% CI (1.382-168.029]））が独立してILDの進行と関連していることが示された。 pSS 患者では (補足表 S3). しかし、ベースラインでの肺線維症の CT 変数はいずれも ILD 進行との有意な関連性を示さなかった. 最後のフォローアップ HRCT の評価では、進行性 pSS-ILD 患者の方が総疾患範囲が高かった(30.0% vs. 22.5%、p < 0.05)、粗大網状化 (19.8% vs. 4.8%、p < 0.05)、線維症の粗さスコア (9.0% vs. 6.5%、p < 0.05)進行性 psS-ILD。

総疾患範囲の絶対的および年次変化（9% vs 0%、p < 0.001）（2.4%/年 vs 0%/年、p < 0.001）および粗い網状構造（9.12% vs 1.25%、p < 0.001） 0.01) (1.66%/年 vs. 0.55/年、p < 0.05) は、pSS-ILD 患者の非進行性グループよりも進行性グループで有意に高かった。 GGO および微細網状構造の程度の変化は統計的に有意ではありませんでした。 牽引力 BE スコアの絶対変化は進行性 pSS-ILD 患者の方が高かったが、牽引力 BE スコアの年間変化は統計的に有意ではありませんでした。

18人のpSS-ILD患者に何らかの治療が施された（進行性pSS-ILD患者11人、非進行性pSS-ILD患者7人）。 シクロホスファミドの治療計画には、1か月ごとに7,501,000 mgの6回の静脈内点滴とコルチコステロイドが含まれ、リツキシマブの治療計画には、2週間の間隔で2回の1 gの点滴静注とコルチコステロイドが含まれていました。 進行性の pSS-ILD 患者 3 名は、シクロホスファミド療法後にアザチオプリンによる維持療法を受けました。 他の患者はグルココルチコイド以外の経口免疫抑制剤による維持療法を受けていなかった。 進行群と非進行群のそれぞれ 2 人の患者がグルココルチコイドの単独療法を受け、高用量のグルココルチコイド（≧ 0.5 mg/kg/日）の投与期間は 1 か月未満でした。

図 3 は、治療ありと治療なしの進行性および非進行性 pSS-ILD における HRCT の変化を示しています。 進行性 pSS-ILD では、総病変範囲、粗大網状構造、線維症の粗さスコア、および牽引 BE スコアが、治療に関係なく、ベースラインと比較して最後の追跡調査時に有意に増加しました（すべて p < 0.05、Wilcoxon 符号付き順位検定） ）。 しかし、GGO の程度は、pSS-ILD の治療を受けた進行患者では大幅に減少しました。 非進行者では、治療に関係なく、GGO はベースラインと比較して最後の追跡調査で有意に減少しました (すべて p < 0.05)。 しかし、粗い網状構造、線維症の粗さスコア、および牽引BEスコアは、pSS-ILDの治療を受けなかった非進行者でのみ有意に減少しました（すべてp < 0.05）。

追跡期間中の進行および治療に応じた、pSS-ILD 患者の HRCT 変数の変化。 プロットは、すりガラス状不透明度 (GGO) (C、D)、細かい網状構造 (E、F)、粗い網状構造 (G、H)、線維症の粗さスコア (I、J) の合計範囲 (A、B) を示しています。 、および牽引性気管支拡張症（BE）のスコア（K、L）。 左のパネルは進行したpSS-ILD患者を示し、右のパネルは進行のない患者を示します。 *p 値 < 0.05、**p 値 < 0.01、***p 値 < 0.001 はウィルコクソンの符号付き順位検定に基づいています。

そのうち、9人の患者（進行性pSS-ILDの6人、非進行性pSS-ILDの3人）は、免疫抑制剤（リツキシマブ+グルココルチコイド[n = 3]、シクロホスファミド+グルココルチコイド[n = 5]）の開始前にHRCTスキャンを受け、グルココルチコイド [n = 1])。 ベースラインと免疫抑制剤の開始前の追跡HRCTの間の間隔の中央値は3.35（1.57、7.28）年であり、治療前のHRCTと治療開始後の最後の追跡検査の間の間隔は1.90（1.00、3.08）年でした。 総疾患範囲および牽引 BE スコアは、免疫抑制剤の投与開始前に増加しましたが (それぞれ p < 0.05)、治療後の最後の追跡 CT スキャンでは安定していました (図 4)。 GGO の範囲は、ベースライン (p < 0.05) および治療前 (p < 0.05) と比較して、最後の追跡 CT で有意に減少しました。 対照的に、線維化の粗大網状化の程度および粗さスコアは、ベースラインと比較して免疫抑制剤の開始前に増加し（それぞれ p < 0.01 および p < 0.05）、治療前と比較して治療後でも有意に増加しました（それぞれ p < 0.05） ）。 進行した6人の患者を個別に分析したところ、同様の傾向が観察されました。 GGO の範囲は、ベースラインと比較して、最後のフォローアップ CT で有意に減少しました (p < 0.05; Wilcoxon の符号付き順位検定)。 総病変範囲および網状粗さは免疫抑制剤投与前に増加し（それぞれ p < 0.05）、粗さスコアは治療前と比較して治療後も増加したが、わずかな有意差であった（p = 0.066）。 一方、進行のなかった 3 人の患者は、免疫抑制剤投与の前後で HRCT に有意ではない変化を示しました。

pSS-ILD患者における治療前後のHRCT変数の変化。 プロットは、全体範囲 (A)、すりガラス状不透明度 (GGO) (B)、細かい網状構造 (C)、粗い網状構造 (D)、線維症の粗さスコア (E)、および牽引性気管支拡張症のスコア (BE) について示されています。 白三角および点線は進行のないpSS-ILD患者を示し、黒丸および実線は進行のある患者を表す。 *p 値 < 0.05、**p 値 < 0.01、Wilcoxon 符号付き順位検定に基づく、赤のアスタリスク: ベースライン CT との比較、青のアスタリスク: 免疫抑制剤 (IS) 前との比較。

pSS-ILDを有する患者と有さない患者の追跡期間中央値は、それぞれ4.17(2.33、5.57)年および4.57(2.93、5.46)年であった。 追跡期間中、pSS-ILD を持たない患者は全員生存し、pSS-ILD を持った 4 人 (10.26%) が死亡しました (p = 0.01)。 死因は、ILDの急性増悪（n = 2）、ILDの急性増悪または肺炎（n = 1）、肺非ホジキンリンパ腫（n = 1）でした。

本研究では、2.8年間の追跡期間中のベースライン時にILDを伴わないpSS患者において新たに発症したILDは確認されなかった。 pSS-ILD患者では、3.2年間の追跡期間中に、粗い網状組織と牽引BEの程度が増加したが、GGOの程度は減少した。 pSS-ILD患者の48.7%で進行が起こり、経過はゆっくりと悪化しました。 低 DLCO と高 LDH は、ベースラインでの pSS-ILD の存在の独立した危険因子であり、HRCT での UIP パターンとより長い追跡期間は、pSS-ILD の進行と関連していました。 私たちの縦断的 HRCT 分析では、免疫抑制剤を投与した後でも肺線維症の範囲が増加していることが示されました。

間質性肺炎は pSS 患者の 10 ～ 20% に発生し、最も一般的な肺症状です 3。 しかし、ILD の長期経過に関するデータは限られています。 この研究では、pSS 患者の ILD 発症時間が変動することを観察しました。 私たちの患者の 33.3% では ILD の診断が pSS の臨床診断に先行しており、その遅れの中央値は 1.5 年でした。 同様に、Roca らによる以前の研究も同様です。 ILD は 25% の患者で pSS 発症に先行し、遅延の中央値は 15 か月であると報告しました。 彼らはまた、患者の 45% で pSS 発症後に ILD が発症したことも示しました。 別のコホート研究では、ILD の既往のない pSS 患者 (n = 105) では、pSS-ILD の累積発生率が、pSS の最初の診断から 1 年後に 10% であり、5 年後には 20% 増加したことが実証されました20。 対照的に、ベースラインCTでILDがなかった我々の研究患者では、追跡期間中央値2.8年の間、ILDは観察されなかった。 我々は、この矛盾はILDの診断方法と追跡調査によって説明できると考えています。 ベースライン時と最低6か月間隔でのフォローアップ時に少なくとも2回のCT評価を受けた患者を登録し、ILDの診断はHRCT所見に基づいて行われた。 したがって、前臨床 ILD または最小限の初期 ILD を伴う pSS 患者を含めることもできたでしょう。 以前の研究では、ILD は HRCT だけでなく胸部 X 線検査や PFT によっても診断され、前臨床または初期の ILD の患者は除外されていました 20。 さらに、以前のコホート研究における追跡期間の中央値は9.2年であり、これは我々の研究よりもはるかに長かった。 私たちの研究における追跡調査期間は比較的短かった（中央値、2.8年）が、ベースライン評価時にILDを有していないpSS患者では、胸部CTを使用した定期的な監視は2～3年間は必要ないことが示唆できる。 逆に、全身性硬化症（SSc）関連ILDの発症は、通常、SScの経過の初期に観察されます。 したがって、SSc の診断後最初の 3 年間は、PFT を 4 ～ 6 か月ごとに実施して、早期発見と進​​行のモニタリングに役立ちます 21。 ILD の経過が異なるため、pSS-ILD と SSc-ILD の管理には異なる戦略が必要になる場合があります。 pSS患者におけるILDの発生を調査するには、さらなる長期研究が必要である。

pSS-ILD患者の追跡調査では、CTによる全肺疾患および肺線維症の範囲が大幅に増加し、GGOの範囲が減少していることがわかりました。 患者を進行性 pSS-ILD グループと非進行性 pSS-ILD グループの 2 つのグループに分けたところ、進行者では粗い網状構造の程度が大幅に増加しました。 HRCT では、GGO は炎症の存在を示唆するだけでなく、初期 ILD と呼ばれる CT の分解能を下回る線維症の存在も示します。 私たちは、pSS 患者に見られる肺線維症の進行が、GGO から網状化まで進行する CT 所見とよく一致していると考えています。 進行性肺線維症 (PPF) に関する最近のガイドライン 22 によれば、特発性肺線維症以外の ILD では進行パターンが多様であり、網膜異常への GGO の進展が含まれる可能性があります。 私たちの研究は、HRCTがILDの初期スクリーニング評価に加えて、pSS患者の肺線維症の進行を判定できる重要な手段であることを示しています。 グルココルチコイドおよび免疫抑制剤による治療にもかかわらず、進行性の pSS-ILD 患者では粗い網目状組織の程度の増加が見られました。 対照的に、治療を受けなかった非進行者は粗大網状化の範囲の増加を示したが、治療を受けた者は粗大網状化に有意な変化を示さなかった。 これらの所見は、一部の患者では、抗炎症治療に反応して炎症が改善され、線維化の進行が減少したことを示唆しています。 しかし、他の患者では、現在の免疫抑制剤に反応がなく、線維化が進行し続けました。 我々の結果に基づいて、免疫調節治療だけでなく、抗線維化剤などの進行性pSS-ILDの他の治療選択肢も考慮されるべきである。 実際、免疫抑制治療に反応しない進行性 pSS-ILD を予測できるバイオマーカーを明らかにするには、さらなる前向き研究が必要です。

FVC は再現性が高く、DLCO は ILD3 の存在を予測する感度が非常に高いですが、FVC と DLCO の長期追跡調査では、pSS-ILD 患者全体に大きな変化は見られませんでした。 この所見は、重度の pSS-ILD 患者における FVC および DLCO データの欠落に起因すると考えられます。 特に、4 件の死亡例では PFT を実行できませんでした。 DLCO の減少は、他の PFT パラメーターよりも pSS-ILD においてより一般的な異常である 23 ため、我々の研究では、ベースライン時に ILD を持たない患者と比較して、ILD を有する pSS 患者において同等のベースライン FVC と DLCO の低下も示しました。 しかし、進行性の pSS-ILD 患者では、FVC の減少が主な所見でしたが、DLCO の変化は進行者と非進行者の間で同等でした。 HRCT は pSS-ILD の存在と重症度を評価するための高感度ツールですが、DLCO を用いた連続 PFT は前臨床疾患の特定や CT フォローアップの適切な時期のガイドに役立つ可能性があります 7。

以前の研究 3,24 と一致して、我々の結果は、LDH とベースラインでの DLCO の減少が ILD の独立した危険因子であることを示唆しています。 ただし、これらの要因は pSS-ILD の進行とは関連していませんでした。 これまでの研究では、CT 上の UIP パターンが pSS-ILD 患者の疾患進行と死亡率の独立した予測因子であることが報告されています 6,11。 同様に、我々の結果は、HRCT 上の UIP パターンが進行性 pSS-ILD と関連していることを示しており、これは、PPF の観点から、pSS-ILD および UIP パターンを持つ患者では、より慎重なモニタリングが不可欠であることを示唆しています。 さらに、より長い追跡期間もpSS-ILDの進行と関連しており、これはpSS-ILDの時間の経過とともに徐々に悪化する経過と、これらの患者の観察と適切なモニタリングの必要性を反映しています。

私たちの研究にはいくつかの限界があります。 この後ろ向き観察研究は、比較的少数の pSS-ILD 患者を対象とした 1 つの施設で実施されました。 HRCT は毎年実施されておらず、pSS-ILD に関するコンセンサスガイドラインが欠如しているため、2 回の CT スキャンの間隔は一貫していませんでした。 進行のあるpSS-ILD群と進行していないpSS-ILD群の間でCT間隔に有意差はありませんでしたが、我々の研究の大きな制限の1つは、最後のCTスキャンの時点が異なることです。 pSS-ILDの管理に関する洞察を得るには、病気の進行の特徴を検証し、不良転帰の危険因子を特定するために、長期追跡調査を伴う大規模な前向きコホートが必要である。 いくつかの研究では、6 分間の歩行距離が ILD における死亡率の独立した予測因子であることが示されていますが、6 分間の歩行距離に関するデータは欠落していました。

結論として、ベースライン評価中にILDのなかったpSS患者では、2年間にわたる追跡調査中に新たに発症したILDは確認されなかった。 pSS-ILD患者の約半数で進行が起こり、ゆっくりと徐々に悪化しました。 さらに、抗炎症治療後でも線維化の範囲は増加しました。

データは合理的な要求に応じて入手可能です。 この研究の結果を裏付けるデータは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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この研究は、大韓民国保健福祉省からの資金提供を受けた患者中心臨床研究調整センター (PACEN) の助成金 (助成金番号: HC21C0100) によって支援されました。 この研究は順春郷大学研究基金からも支援されました。

Kyung-Ann Lee と Bo Da Nam という著者も同様に貢献しました。

順春郷大学ソウル病院内科リウマチ科、59 Daesagwan-ro、Yongsan-gu、Seoul、04401、韓国

キョンアン・リー & キム・ヒョンスク

韓国、ソウル、順春郷大学医学部、順春郷大学ソウル病院放射線科

ボ・ダナム＆ファン・ジョンファ

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KAL は研究を概念化し、設計しました。 KAL、BDN、JHH がデータを分析しました。 KAL と BDN は最初の原稿を起草しました。 著者全員が論文の重要な改訂に貢献し、出版されるバージョンの最終承認を与え、作業のあらゆる側面について責任を負うことに同意しました。

キム・ヒョンスク氏への手紙。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Lee, KA.、Nam, BD、Hwang, JH 他原発性シェーグレン症候群の間質性肺疾患の発症と進行の臨床経過と危険因子。 Sci Rep 13、9189 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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受信日: 2022 年 12 月 1 日

受理日: 2023 年 5 月 20 日

公開日: 2023 年 6 月 6 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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